ХИНИДИН — Большая Медицинская Энциклопедия

К ФАРМАКОЛОГИИ НОВОГО АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА V КЛАССА

Key words
arrhythmias, ventricular fibrillation, derivatives of 2-mercaptobenzimidazole, specific bradycardic agents

Annotation
Haracteristic of derivative of 2-mercaptobenzimidazole- specific bradycardic agent was given and it pronounced antiarrhythmic and antifibrillatory action was shown.

Номера и рубрики
ВА-N13 от 12/12/1999 /.. Оригинальные исследования

Одним из важных и перспективных направлений в области поиска и создания новых эффективных средств для лечения больных ИБС и ее осложнений в виде нарушений ритма сердечной деятельности (НРС) могут явиться специфические брадикардические средства. В определенном диапазоне доз эти препараты значительно уменьшают частоту сердечных сокращений (ЧСС) и оказывают выраженное антиаритмическое и противоишемическое действие [8, 11-13].

При этом практически не изменяются такие важные показатели гемодинамики и деятельности сердца, как артериальное давление (АД), сердечный выброс, сократительная функция миокарда [13]. В этом отношении специфические брадикардические средства имеют ряд преимуществ перед препаратами, которые сейчас находят основное применение при ИБС — бета-адреноблокаторами, нитратами, антагонистами кальция.

Эти вещества воздействуют непосредственно на синусовый узел (CУ), уменьшая скорость медленной диастолической деполяризации в пейсмекерных клетках. По данным ряда исследователей, они ингибируют анион-селективные хлорные каналы мембран. Особенности антиаритмического действия (ААД) специфических брадикардических средств позволили отнести их к новому V классу ААП [15].

В НИИ фармакологии РАМН в течение последних 10 лет проводится интенсивная работа по поиску новых эффективных специфических брадикардических средств. Такие вещества были впервые найдены среди производных 2-меркаптобензимидазола. Самое активное из них имеет шифр СМ-345. Изучению антиаритмических свойств этого соединения и посвящено настоящее исследование.

МЕТОДЫ

Для суждения о влиянии вещества на гемодинамику и деятельность сердца был применен электромагнитный метод регистрации кровотока в восходящей части дуги аорты у наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг, в/в) кошек в условиях вскрытой грудной клетки и искусственного дыхания.

В опытах использовали электромагнитный измеритель потока крови MFV-1200 фирмы «Nihon Kohden» (Япония).

Проводя фазовый анализ кровотока в аорте, рассчитывали следующие показатели гемодинамики и деятельности сердца: частоту сердечных сокращений, систолический и сердечный выбросы, среднее ускорение кровотока в аорте [7]. Для изучения механизмов действия соединения СМ-345 исследовали его влияние на медленную диастолическую деполяризацию клеток узловой ткани сердца.

Эксперименты проводили на спонтанно сокращающихся венозных синусах лягушки Rana temporaria, погруженных в камеру с раствором Рингера для холоднокровных животных. Для отведения потенциалов действия (ПД) использовали стандартную микроэлектродную технику. Результаты обрабатывали статистически с помощью t-критерия Стьюдента для попарно связанных вариант, при уровне значимости р=0,05, критерий двусторонний.

Антиаритмические свойства соединения СМ-345 изучали на хлоридкальциевой и аконитиновой моделях аритмий у бодрствующих крыс самцов массой 180-200 г, а также на адреналиновой модели нарушений ритма сердца у бодрствующих кроликов [4]. Острую токсичность определяли на крысах массой 180-200 г при в/в введении исследуемых веществ [4]. Среднюю эффективную и летальную дозы (ED50 и LD50) 40 рассчитывали по методу Литчфилда (1).

Антиаритмические свойства вещества СМ-345 были также изучены на модели НРС у бодрствующих собак с двухстепенной перевязкой коронарной артерии по Harris (10). Через 24 часа после операции у собак в свободном поведении регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. Рассчитывали ЧСС, число эктопических сокращений за 1 мин. Соединение вводили в/в в водном растворе в дозе 2 мг/кг.

Результаты обрабатывали статистически с помощью t-критерия Стьюдента для попарно связанных вариант, при уровне значимости р=0,05, критерий двусторонний.

Антифибрилляторное действие соединения изучали в опытах на наркотизированных этаминал-натрием крысах самцах массой 180-240 г в условиях открытой грудной клетки и искусственного дыхания. У животных с помощью специального приспособления вызывали окклюзию левой коронарной артерии в 1-2 мм от ее начала. Через 7 минут производили реперфузию. Именно в этот период возникает наибольшее количество (70-100%) фибрилляций желудочков (ФЖ)[14]. ЭКГ во II стандартном отведении регистрировали с помощью прибора «Мингограф-81».

Читайте также:  Оралсепт инструкция по применению, состав

Подсчитывали количество случаев ФЖ во время окклюзии и реперфузии, аритмий опасных для жизни (ФХ + пароксизмальные желудочковые тахикардии-ЖТ), общее количество НРС. В качестве препарата сравнения использовали известный ААП боннекор [3]. Вещества вводили в/в в следующих дозах: боннекор — 1 мг/кг; соединение СМ-345 — 2 мг/кг.

В контрольной серии опытов вводили эквивалентный объем физиологического раствора (1 мл/кг). Всего было использовано 44 крысы. Результаты подвергали статистической обработке.

Проводили бальное шкалирование выборок: отсутствие аритмий — 0 баллов; экстрасистолия — 1 балл; пароксизмальная ЖТ — 2 балла; ФЖ, возникшая во время реперфузии — 3 балла; ФЖ, возникшая во время окклюзии венечного сосуда — 4 балла. Значимость изменений определяли с помощью метода точной вероятности Фишера и метода Вилкоксона для несвязанных выборок [5].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Опыты показали, что соединение СМ-345, введенное в/в, вызывает выраженную брадикардию, длительность которой в значительной мере зависит от используемой дозы. После введения вещества в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг урежение сердечных сокращений продолжается 23,6±3,2 минут (p Таблица 1.

Влияние соединения СМ-345 и верапамила в дозах 0,5 мг/кг на гемодинамику и деятельность интактного сердца кошки (n=7, M±m).

Показатель Препарат Изменения после введения препарата, % от исходного уровня
Сразу после введения Через 2 мин Через 5 мин Через 10 мин Через 20 мин Через 30 мин
Среднее артериальное давление СМ-345 -2,1±3,0 +4,4±4,7 -5,4±2,3 -1,2±3,6 -4,4±4,4 -4,9±6,5
Верапамил -40,4±7,0** -22,7±8,1* -8,7±6,3 -2,4±2,6 -3,3±4,5 -11,6±7,0
Частота сердечных сокращений СМ-345 -8,0±3,5 -11,6±2,8** -9,1±2,5* -7,3±1,6** -5,9±1,8* -5,3±2,3
Верапамил -13,7±1,7** -11,8±2,0** -12,3±3,0** -8,1±2,0** -5,7±2,2* -4,6±3,4
Систолический выброс СМ-345 +17,0±5,5* +9,4±6,5 +5,6±5,6 +3,6±3,0 -3,0±4,8 +1,8±9,3
Верапамил +2,5±5,6 +13,2±3,4* +14,1±5,6* +8,2±3,1* +1,4±2,8 -2,9±4,6
Сердечный выброс СМ-345 +6,5±2,8 -3,5±6,0 -1,7±4,8 -4,2±2,1 -9,1±3,9 -2,8±7,8
Верапамил -12,3±4,5* +7,5±6,8 +4,4±4,7 -0,3±1,8 -3,6±1,1* -7,2±6,0
Среднее ускорение кровотока в аорте СМ-345 +8,8±5,8 +11,0±8,8 +0,6±4,9 +3,0±4,0 +5,7±4,4 +1,8±5,8
Верапамил -32,5±5,7** -15,5±2,4** -8,1±3,0* -9,9±2,5** -8,7±2,9* -7,0±4,2

* — p Рис. 1. Влияние соединения СМ-345 (1 мкМ) на спонтанные потенциалы действия пейсмекерной клетки синусного узла сердца лягушки. Сверху вниз: потенциалы действия до внесения вещества; потенциалы действия через 5 минут после внесения соединения; наложение двух предыдущих записей.

Именно такое действие является одним из основных признаков специфических брадикардических средств (9). Были изучено действие соединения СМ-345 на различных моделях НРС. Использовали адреналиновую модель НРС у бодрствующих кроликов, а также хлоридкальциевую и аконитиновую модели у бодрствующих крыс. Такой подход дает возможность выявить у ААП свойства, позволяющие отнести его к тому или иному классу ААП по классификации Воган-Вильямса [2].

Опыты показали, что изучаемое соединение обладает выраженным антиаритмическим действием на адреналиновой модели нарушения ритма сердца, почти не уступая в этом случае верапамилу и пропранололу, антиаритмикам 4 и 2 классов, соответственно, и значительно превосходит ААП 1 класса — хинидин и лидокаин (табл. 2).

На аконитиновой модели аритмии это вещество также оказывает значительный антиаритмический эффект. При этом по активности оно превосходит известные ААП I класса хинидин и лидокаин в 4,4 и 6,5 раза, соответственно. Соединение СМ-345 на этой модели значительно превосходило по широте терапевтического действия вышеупомянутые эталонные препараты, так как имело более высокий антиаритмический индекс (LD 50 /ED 50 , табл.2).

Антиаритмическая активность соединения СМ-345 в сравнении с известными антиаритмическими препаратами

Адреналиновая аритмия. Диапазон эффективных доз, мг/кг

Хинидин механизм действия

Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I): подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства) — хинидина сульфат, дизопирамид, новокаинамид, аймалин

Механизм действия

Действие этих препаратов характеризуется выраженным угнетением фазы быстрой деполяризации (фазы 0) за счет блокады натриевых каналов как основного эффекта наряду с замедлением процессов реполяризации за счет угнетения выходящих калиевых токов. Это приводит к замедлению проведения в тканях с «быстрым ответом» (в системе Гиса—Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков), к увеличению продолжительности потенциала действия и, как следствие последнего, к удлинению рефрактерных периодов. Перечисленные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов P—Q, комплексов QRS и увеличения, нередко выраженного, продолжительности корригированного интервала Q—Tс.

Читайте также:  Чтобы не болела голова! 10 способов избавится от похмелья

Лекарственные средства IА класса характеризуются умеренной кинетикой связывания с натриевыми каналами, занимающей промежуточное положение между подклассами IВ и IС. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Хинидин проявляет еще и α- блокирующую активность, поэтому его прием сопряжен с риском развития артериальной гипотонии (падает общее периферическое сопротивление сосудов). При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмболии (при переходе от мерцания предсердий к синусному ритму).

ААС IA класса в высоких дозах дают отрицательный инотропный эффект и могут обусловить развитие или утяжеление сердечной недостаточности. Таким образом, хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующих свойств), а также несколько уменьшает кардиотропные симпатические (адренергические) влияния. Блокирующее воздействие на α-адренорецепторы проявляется также в отношении периферических сосудов (несколько снижается общее периферическое сопротивление).

Следует учитывать, что хинидин заметно снижает сократимость миокарда. Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению сходен с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью (сочетается небольшое м-холиноблокирующее и ганглиоблокирующее действие); уменьшает симпатические влияния на сердце. α-Адреноблокирующим эффектом не обладает. Вводят новокаинамид энтерально и парентерально (внутривенно, внутримышечно).

Место в терапии

Подгруппа IA — хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин прежде всего используют для купирования фибрилляции предсердий (ФП) и профилактики ее рецидивов, лечения трепетания предсердий (малоэффективны), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Эффективность этих ЛС для купирования недавно возникшего пароксизма фибрилляции предсердий (ФП) высока, однако использование их для профилактики повторных пароксизмов не может предотвратить рецидивов аритмии более чем у половины больных.

Переносимость и побочные эффекты

Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин. Помимо аритмогенного действия, характерен целый ряд побочных эффектов:

  • желудочно-кишечные – тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени;
  • аллергические реакции — лихорадка, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия;
  • кардиальные — сердечная недостаточность, АВ-блокады, блокады ножек пучка Гиса;
  • побочное действие на ЦНС— двоение в глазах, головные боли.

Противопоказания и предостережения

Большинство ААС противопоказаны больным с выраженной брадикардией и артериальной гипотонией, АВ-блокадой II степени II типа и III степени, тяжелой сердечной недостаточностью (исключение — β-блокаторы, дозы которых тщательно подбирают при назначении больным даже с сердечной недостаточностью IV функционального класса), удлинением интервала Q—Tc, синдромом слабости синусного узла, бронхиальной астмой (для β- блокаторов), острым нарушением мозгового кровообращения, тяжелой почечной недостаточностью, аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов, феохромоцитоме (орнитид). Как правило, не рекомендуется использовать комбинации различных ААС в связи с увеличением частоты и выраженности побочных эффектов.

Механизм действия

Действие этих препаратов характеризуется выраженным угнетением фазы быстрой деполяризации (фазы 0) за счет блокады натриевых каналов как основного эффекта наряду с замедлением процессов реполяризации за счет угнетения выходящих калиевых токов. Это приводит к замедлению проведения в тканях с «быстрым ответом» (в системе Гиса—Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков), к увеличению продолжительности потенциала действия и, как следствие последнего, к удлинению рефрактерных периодов. Перечисленные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов P—Q, комплексов QRS и увеличения, нередко выраженного, продолжительности корригированного интервала Q—Tс.

Лекарственные средства IА класса характеризуются умеренной кинетикой связывания с натриевыми каналами, занимающей промежуточное положение между подклассами IВ и IС. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Хинидин проявляет еще и α- блокирующую активность, поэтому его прием сопряжен с риском развития артериальной гипотонии (падает общее периферическое сопротивление сосудов). При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмболии (при переходе от мерцания предсердий к синусному ритму).

Читайте также:  МИР ТАТУ Сделать татуировку и пирсинг в Москве на Арбате - услуги и цены

ААС IA класса в высоких дозах дают отрицательный инотропный эффект и могут обусловить развитие или утяжеление сердечной недостаточности. Таким образом, хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующих свойств), а также несколько уменьшает кардиотропные симпатические (адренергические) влияния. Блокирующее воздействие на α-адренорецепторы проявляется также в отношении периферических сосудов (несколько снижается общее периферическое сопротивление).

Следует учитывать, что хинидин заметно снижает сократимость миокарда. Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению сходен с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью (сочетается небольшое м-холиноблокирующее и ганглиоблокирующее действие); уменьшает симпатические влияния на сердце. α-Адреноблокирующим эффектом не обладает. Вводят новокаинамид энтерально и парентерально (внутривенно, внутримышечно).

Хинидин механизм действия

Механизм действия антиаритмических средств класса I на молекулярном уровне заключается в блокаде Nа+-каналов сердца.
Доминирующим молекулярным механизмом действия лекарственных средств класса I является блокада Na+-каналов. Это приводит к блокаде входящего (деполяризующего) тока Na+ (клеточное действие). Механизм антиаритмической активности на тканевом уровне менее ясен, однако эксперименты на животных показали, что превращение однонаправленной блокады в двунаправленную способно предотвратить возникновение re-entry.

Некоторые лекарства класса I обладают также дополнительным молекулярным эффектом, т.е. блокируют К+-каналы и, соответственно, реполяризующие токи К+. Это удлиняет эффективный рефрактерный период и может способствовать действию средств на re-entry (см. ранее).

Хинидин, идентифицированный Фреем в 1918 г., был первым антиаритмическим средством. С тех пор были синтезированы многие другие лекарственные средства класса I.

В конце 1970-х гг. антиаритмические средства были подразделены Харрисоном на 3 группы в зависимости от их действия на эффективный рефрактерный период желудочков. Все препараты класса I обладают общим свойством замедлять желудочковое проведение (что проявляется на ЭКГ широким комплексом QRS). Хинидин относят к лекарственным средствам группы 1а — он увеличивает интервал QT (поскольку блокирует токи К+), а также замедляет проведение в терапевтических дозах.

У хинидина, как и у других препаратов класса 1а, отсутствует избирательность действия на Na+- и К+-каналы, поэтому в настоящее время некоторые исследователи приписывают антиаритмические эффекты хинидина не блокаде Na+-кaналов, а его способности расширять интервал QT путем блокады К+-каналов сердца. Этот факт служит иллюстрацией того, что классификация лекарственных средств, разработанная Воганом Уильямсом, не всегда точно описывает молекулярный механизм действия, а позволяет лишь определить его на тканевом уровне.

Стандартная пероральная доза хинидина варьирует от 200 до 300 мг каждые 3-4 час вследствие индивидуальных различий фармакокинетики. Хинидин используют при терапии фибрилляции и трепетания предсердий (восстановление синусового ритма), синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и желудочковой тахикардии, однако он не является препаратом первой линии. Подобно другим препаратам группы 1а, хинидин не снижает частоту внезапной сердечной смерти (т.е. фибрилляции желудочков) после ОИМ. Его атропиноподобные эффекты могут вызвать синусовую тахикардию.

Предполагают, что менее частый побочный эффект — хинидиновый обморок — возникает в результате индуцированной хинидином ЖТ torsades de pointes, особенно у пациентов с гипокалиемией, и может быть связан с расширением QT под влиянием хинидина. Метаанализ показывает, что назначение хинидина для лечения предсердных аритмий может повысить вероятность внезапной сердечной смерти. При использовании хинидина характерным (30% случаев) является раздражение ЖКТ, в более редких случаях появляется синдром «хинхонизма» (глухота, шум в ушах, неясное зрение, приливы крови и тремор). Хинидин повышает концентрацию дигоксина в крови, потенциально приводя к нежелательному лекарственному взаимодействию. Вместе с другими лекарственными средствами класса 1а хинидин противопоказан пациентам с АВ-блокадой, удлинением интервала QT или ЖТ torsades de pointes в анамнезе.

Ссылка на основную публикацию
Химический состав и пищевая ценность свинины
Свинина Свинина - на ряду с курицей является основным поставщиком натурального белка в наши организмы, популярна в силу своей стоимости...
Характеристика костей кисти, их классификация, Кости кисти относятся к костям отдела свободной верхн
Кости пальцев (фаланги) Кости пальцев (фаланги), ossa digitorum (phalanges), представлены фалангами, phalanges, относящимися по форме к длинным костям. Первый, большой,...
Характеристика лимфокин –активированных киллеров, генерированных из мононуклеарных клеток перифериче
Мононуклеарные клетки периферической крови МОНОНУКЛЕАРНЫЕ КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННО-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ И ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ Эволюция лекарственной устойчивости вследствие генетически...
Химический состав мочи человека таблица
Химический состав мочи: основные параметры Проводя общее химическое исследование мочи человека, выполняется анализ выведенного белка, глюкозы и кетоновых тел. Желчные...
Adblock detector