Электронная библиотека ДВГМУ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ УДЕНАФИЛА -НОВОГО СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА

Ингибирование фосфодиэстеразы

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ УДЕНАФИЛА -НОВОГО СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА У ПАЦИЕНТОВ С ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ

Лечение эректильной дисфункции (ЭД) претерпело значительные перемены с начала эры применения силденафила. Селективное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ 5), которая катализирует деградацию циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), — основной механизм действия силденафила. В настоящее время широко используются еще 2 других ингибитора ФДЭ5: варденафил и тадалафил, эффективность которых составляет 60-80%. Изучение эффективности и побочных действий ингибиторов ФДЭ 5 позволяет клиницистам подбирать индивидуальный режим приема данных препаратов для каждого пациента с ЭД. Последней разработкой является уденафил, новый селективный ингибитор ФДЭ 5. Его фармакоки-нетические характеристики — Ттах составляет 1—1,5 часа, а период полувыведения Т1/2 -11-13 часов, что предполагает быстрое наступление действия и длительный эффект. К тому же селективность препарата идентична силденафилу. С другой стороны, в отличие от тадалафила, уденафил не ингибиру-ет ФДЭ 11 типа. Первые 2 фазы клинических исследований показали высокую эффективность и безопасность уденафила. В нашем исследовании мы изучали эффективность и безопасность перорального 12-недельного приема уденафила пациентами с ЭД различной этиологии и тяжести.

Издание: Андрология и генитальная хирургия
Год издания: 2009
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2009.-N 3.-С.63-66. Библ. 0 назв.
Просмотров: 116

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 рофлумиласт в лечении хронической обструктивной болезни легких

З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, О.Ю. Стулова

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, возникающее в результате воздействия поступающих с воздухом раздражителей, таких как табачный дым и другие загрязняющие вещества внешней среды.

Для ХОБЛ характерно неуклонно прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания (ФВД), и это, пожалуй, самый специфичный функциональный и прогностический признак заболевания. Изменения ФВД легли в основу общепринятой классификации ХОБЛ и стали главной терапевтической мишенью в крупных клинических исследованиях — их первичной или одной из главных конечных точек.

Хотя современная диагностика ХОБЛ и классификация заболевания по степени тяжести построены на регистрации бронхиальной обструкции и степени ее выраженности, воспаление дыхательных путей присутствует уже на ранних стадиях болезни, а его выраженность увеличивается по мере утяжеления ХОБЛ [1, 2]. Хотя и ХОБЛ, и бронхиальная астма относятся к группе обструктивных заболеваний легких, в основе которых лежит воспалительный процесс, сама природа воспаления и каскад воспалительных реакций при этих заболеваниях существенно различаются (рис. 1). Кроме того, в отличие от бронхиальной астмы при ХОБЛ поражаются не только дыхательные пути, но и в значительной степени легочная паренхима, при этом ограничение воздушного потока не полностью обратимо и неуклонно прогрессирует.


Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ и при бронхиальной астме.

Хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ, его механизмы достаточно сложны, но принципиально важно выделить следующие его особенности. Воспаление носит системный характер, приводя к морфологическим изменениям в легких — бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей. Основными клетками, принимающими участие в воспалительном процессе, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги [1, 3]. Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли а, матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8. В основе обострений ХОБЛ лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии [3-6].

Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказывали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.

Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ
Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем присутствуют ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа — энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму — АМФ.

Читайте также:  Облепиховое масло (Hippophae oleum) - инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки

Ингибиторы ФДЭ-4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток (рис. 2) [7, 8]. Насколько данный механизм клинически значим и универсален? Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ-4 является цАМФ-специфической и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ-4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ.


Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ [7].

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х годов теофиллина (рис. 3). Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [9]. Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях.

Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ-4.

Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одной из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Другой причиной роста интереса к ингибиторам ФДЭ было выявление 11 разных изоформ фермента, имевших различную тканевую принадлежность и свойства, что обещало возможности для адресной терапии с меньшим количеством системных нежелательных явлений.

Шел интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4. Эта работа привела к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы [10, 11].

В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) и в итоге привело к запрету на применение этого препарата [12]. Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт (табл. 1), и при этом воздействует на подтипы ФДЭ-4, которые вызывают меньше нежелательных явлений [13].

Таблица 1

Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ [10]

Ингибитор Подавление ФДЭ-4
(ингибирующая на 50% концентрация, нмоль/л)
Доза для лечения ХОБЛ
Рофлумиласт 0,8 0,5 мг 1 раз в сутки
Циломиласт 120 15 мг 2 раза в сутки
Ролипрам 1100
Теофиллин >10000 100-600 мг 1 раз в сутки

Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мг для приема один раз в сутки), а в 2011 г. — в США (торговое название Daliresp).

Возможности клинического применения рофлумиласта
Влияние на воспалительные маркеры
В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с участием 38 больных ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в среднем составил 61 % от должного) было показано, что назначение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед) приводит к уменьшению содержания в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, интерлейкина 8, эластазы нейтрофилов, эозинофильного катионного протеина и α2-макроглобулина, а также к уменьшению высвобождения фактора некроза опухоли α из клеток крови [14]. Данное уменьшение активности специфичного для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением ФВД до и после приема бронходилататоров. Полученные результаты представлялись интересными в свете ранее проведенных исследований. Способность рофлумиласта влиять на содержание нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей позволяла предположить, что этот препарат может контролировать воспаление и поддерживать его на уровне, близком к ремиссии, а также, возможно, предотвращать обострения.

Читайте также:  Рак желудка анализ врачебных ошибок » Медвестник

Для изучения характера и степени воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было показано, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (р ЛИТЕРАТУРА

Ингибирование фосфодиэстеразы

Ингибиторы ФДЭ-5 представляют собой одну из основных групп ЛС, используемых для лечения эректильной дисфункции.

Существует несколько изоформ ФДЭ, однако по действию на процессы эрекции наибольшей активностью обладает ФДЭ-5, хотя определенные роли отводятся также ФДЭ-2 и ФДЭ-3. Значительное влияние ФДЭ-5 на развитие эрекции объясняется локализацией фермента в гладкомышечных элементах сосудов и синусоидов кавернозной ткани. При специфическом ингибировании ФДЭ-5 устраняется локальный дефицит цГМФ в кавернозном теле.

Механизм действия

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 физиологичен и реализуется на клеточном уровне кавернозных синусов и артериол. ЛС данной группы не оказывают прямого расслабляющего действия на кавернозные тела, но вместе с процессами, инициируемыми NO, способствуют увеличению содержания цГМФ в клетке. NO активирует синтез этого циклического нуклеотида, а ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают распад цГМФ. Эти процессы возможны при активации нитроксидного пути метаболизма, стимулируемого сексуальной активностью. При отсутствии сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ-5 не эффективны.

Выраженность как воздействия на эректильную составляющую копулятивного цикла (терапевтическое действие), так и нежелательных побочных реакций ингибиторов ФДЭ-5 определяется степенью селективности в отношении изоформ ФДЭ, расположенных в кавернозной ткани и пенильных сосудах (табл. 1). В процентном отношении эффективность тадалафила и силденафила сопоставима и составляет 76 – 80%.

Фармакокинетика

Ингибиторы ФДЭ-5 быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность в среднем для силденафила составляет 41%. Средний объем распределения ЛС этой группы – 105 л (силденафил) и 63 л (тадалафил), что указывает на их выраженно распределение в тканях организма. При применении ЛС этой группы в терапевтических дозах 94 – 96% их связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм препаратов этой группы проходит главным образом в печени, под воздействием изоформы цитохрома Р450 (CYP3A4). Основной циркулирующий в плазме М-десметиловый метаболит силденафила обладает сопоставимой с самим ЛС ингибирующей активностью в отношении ФДЭ. Селективность активного метаболита силденафила при ингибировании ФДЭ-5 составляет около 50% от активности исходного ЛС. Концентрация его в плазме крови достигает примерно 40% от концентрации силденафила. Циркулирующий метаболит тадалафила в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем само ЛC. Особенностью фармакокинетики тадалафила является то, что его метаболизм не сопровождается изменением активности микросомальных изоферментов системы цитохрома Р450 печени CYP3A4, а также CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 и CYP2C9.

Концентрация силденафила в плазме при приеме внутрь натощак достигает пика в течение 30—120 мин (в среднем 60 мин). При приеме внутрь в сочетании с жирной пищей скорость его всасывания снижается: время достижения максимальной концентрации увеличивается на 60 мин.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи или наличия алкоголя в крови. При этом 0,0002—0,0005% дозы ЛС обнаруживаются в сперме в среднем через 1,5 ч после приема.

Выводятся препараты из организма в основном в виде метаболитов с калом (60—80% введенной дозы) и с мочой (20—40%).

Фармакокинетические профили силденафила и тадалафила отличаются. Это касается главным образом периода эффективного действия ЛС и периода полувыведения. Сравнительные значения фармакокинетических параметров силденафила и тадалафила представлены в таблице 2.

Силденафил является ингибитором ФДЭ-5 короткого действия, в то время как тадалафил – пролонгированного. Значительно больший период полувыведения у тадалафила позволяет использовать ЛС реже. Достоверная эффективность тадалафила составляет 36 ч. Эффект проявляется уже на 16-й минуте после приема на фоне сексуальной стимуляции. Следует учитывать, что у пожилых лиц элиминация тадалафила происходит на 25%, а силденафила — на 40% медленнее, чем у молодых пациентов, что связано с возрастным снижением клиренса. В то же время возраст не оказывает влияния на частоту побочных эффектов.

В случае легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50—80 и 30—49 мл/мин, соответственно) фармакокинетика ЛС не изменяется. В случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается. Кинетический профиль тадалафила у данной категории пациентов не изучался.

Читайте также:  Клинико-микробиологические характеристики бактериемий, вызванных стрептококками группы “viridans” у

У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация ЛС в плазме крови увеличивается.

Место в терапии

Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами выбора в терапии эректильных расстройств как органического, так и психогенного генеза. Являясь средствами сексуальной адаптации, в случае сексуальных фобических неврозов и синдрома «ожидания неудачи» эти ЛС применяются как средства лечения ЭД.

Преимуществом является высокая эффективность селективных ингибиторов ФДЭ-5 при различных формах и стадиях эректильных расстройств, сопоставимая с эффективностью интракавернозной терапии. Однако простота применения и возможность использования ингибиторов лицами, принадлежащими к различным социальным группам, являются существенным преимуществом.

Использование силденафила подразумевает подбор дозы с целью достижения оптимального, удовлетворяющего пациента ответа. Прием ЛС начинается с 50 мг. Повышение до 100 мг или снижение дозы до 25 мг осуществляется с учетом качества эрекции и выраженности побочных эффектов.

При использовании тадалафила титрование дозы не предусматривается. ЛС выпускается в двух дозировках (10 и 20 мг). Назначение того или иного количества ЛС зависит от степени тяжести эректильных расстройств.

Переносимость и побочные эффекты

Ингибиторы ФДЭ-5, как правило, хорошо переносятся пациентами. Побочные эффекты являются незначительными или средней степени выраженности, носят транзиторный характер. Так, силденафил в дозе 100 мг может вызывать легкое и проходящее через 2 ч нарушение восприятия цвета (синего/зеленого), тадалафил не вызывает подобного изменения в восприятии цвета. Аллергические реакции наблюдаются менее чем в 2% случаев. Наиболее часто встречаются головная боль (14 – 16%) и «приливы» (4 – 7%), возможны головокружения.

Среди других побочных явлений отмечаются:

  • со стороны ЖКТ — диспепсия, диарея;
  • со стороны дыхательной системы — заложенность носа;
  • со стороны опорно-двигательного аппарата — миалгия, боль в спине (тадалафил);
  • со стороны органов чувств — кратковременные изменения цветового восприятия при приеме силденафила.

Противопоказания и предостережения

Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов фосфодиэстеразы являются:

  • гиперчувствительность;
  • одновременное использование нитратов и других средств, являющихся источниками оксида азота, в любых лекарственных формах;
  • возраст (ингибиторы фосфодиэстеразы не предназначены для применения лицами моложе 18 лет);
  • пол (ЛС группы не предназначены для применения у женщин).

Предостережения

Необходимо с осторожностью назначать ЛС этой группы пациентам с заболеваниями, которые предрасполагают к приапизму (серповидно-клеточная анемия, лейкемия, множественная миелома).

При наследственном пигментном ретините следует с осторожностью применять влияющий на восприятие цвета силденафил.

Сексуальная активность повышает потенциальный риск возникновения побочных эффектов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение ЭД, в т.ч. с использованием ингибиторов ФДЭ-5, не следует проводить у мужчин со следующими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована:

  • инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 90 дней;
  • нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта;
  • сердечная недостаточность второго функционального класса и выше (по нью-йоркской классификации), если она развилась в течение последних 6 месяцев;
  • неконтролируемые нарушения сердечного ритма, гипотония (артериальное давление (АД) менее 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

Механизм действия

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 физиологичен и реализуется на клеточном уровне кавернозных синусов и артериол. ЛС данной группы не оказывают прямого расслабляющего действия на кавернозные тела, но вместе с процессами, инициируемыми NO, способствуют увеличению содержания цГМФ в клетке. NO активирует синтез этого циклического нуклеотида, а ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают распад цГМФ. Эти процессы возможны при активации нитроксидного пути метаболизма, стимулируемого сексуальной активностью. При отсутствии сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ-5 не эффективны.

Выраженность как воздействия на эректильную составляющую копулятивного цикла (терапевтическое действие), так и нежелательных побочных реакций ингибиторов ФДЭ-5 определяется степенью селективности в отношении изоформ ФДЭ, расположенных в кавернозной ткани и пенильных сосудах (табл. 1). В процентном отношении эффективность тадалафила и силденафила сопоставима и составляет 76 – 80%.

Ссылка на основную публикацию
Эктерицид — Инструкция, Описание препарата, Аналоги –
"Эктерицид": инструкция по применению, эффективность, цена «Эктерицид» – уникальное лекарство, созданное на основе водорастворимых продуктов из рыбьего жира. Его можно...
Экзема у грудничков подробное описания и лечение
Экзема: как проявляется и чем лечится у детей Такое серьезное заболевание, как экзема, может развиться в любом возрасте. Ее вызывает...
Экзистенциальная психология — это
../../Экзистенциальная психология глубинного общения. Уроки Джеймса Бюджентала. Часть Первая. 1.1. Часть Первая. ЭКЗИСТЕНЦИАЛЬНО-ГУМАНИСТИЧЕСКИЙ ПОДХОД: ИСТОРИЯ И ТЕОРИЯ 1.1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ...
Эктопические суправентрикулярные ритмы — Нарушения сердечно-сосудистой системы — Справочник MSD Проф
ПРЕДСЕРДНЫЕ ТАХИКАРДИИ Какие виды предсердных тахикардий можно выделить? Каковы электрокардиографические признаки предсердных тахикардий? Предсердные тахикардии составляют примерно 20% всех наджелудочковых...
Adblock detector