Стерины — особенности, свойства, норма потребления

Витамин D3 — Холекальциферол

Холекальциферол (витамин D3) нормализует фосфорно-кальциевый обмен, укрепляет костную ткань, иммунную и нервную системы. Соединение используется в профилактических и терапевтических целях при рахите, циррозе, желудочно-кишечных заболеваниях, остеопорозе, остеомаляции и раке. Витамин D3 необходим детям, женщинам и мужчинам. Пища и лекарства помогают пополнить количество холекальциферола в организме.

Разница между витамином D и D3, общее описание витамина

Термин «витамин D» описывает группу из 6 биологически активных жирорастворимых веществ (D1-D6), которые способны поддерживать кальций-фосфорный баланс в организме. Категория основных соединений представлена 2 разновидностями:

  • эргокальциферол — витамин D2;
  • холекальциферол — витамин D3.

Витамин D2 отсутствует у людей и животных. В составе дрожжей, хлеба, грибов, некоторых растений ученые обнаружили эргостерол – провитамин D2. Вещество, попав в организм, превращается в эргокальциферол.

Витамин D3 получается двумя способами. Соединение вырабатывается в клетках кожи под воздействием ультрафиолетового излучения. Попадает в организм с продуктами животного происхождения. В растительной пище холекальциферол отсутствует.

Чтобы понять механизм действия D2 и D3, надо разобраться, что означает термин холекальциферол. Это основной активный ингредиент эргокальциферола и холекальциферола. Витаминные препараты, содержащие одно и то же основное соединение, оказывают аналогичное воздействие на организм.

Поскольку формулы веществ не полностью идентичны, их рабочий механизм отличается. Давайте посмотрим, в чем разница между витаминами D2 и D3:

скорость метаболизма D3 выше, чем D2;

  • D2 – токсичное вещество, принимается короткими курсами в малых дозах;
  • D3 – можно принимать долго;

Эргокальциферол сохраняет необходимое количество витамина D в крови в течение короткого времени.

Что содержит витамин D3

Холекальциферол проникает в клетки тремя путями:

  • самопроизвольно образуется в коже под воздействием солнечного света;
  • поставляется с продуктами животного происхождения;
  • поставляется с лекарственными средствами, содержащими холекальциферол.

Ежедневное пребывание на солнце в течение 15-20 минут обеспечивает ежедневную норму D3.

Какие продукты содержат витамин D3

Продукты, обогащенные холекальциферолом, не полностью покрывают потребность в жирорастворимых веществах. Пища содержит небольшое количество холекальциферола.

Мясные и рыбные блюда — продукты, которые содержат больше всего витамина D3. Наибольшее количество холекальциферола было обнаружено в печени рыб.

Таблица показывает, сколько продуктов витамина D3 содержится в каких продуктах.

Наименование

Количество 100 г/мкг

Морепродукты

Животные продукты

Холекальциферол не разрушается при термической обработке продуктов. Витамин не изменяется в масле при консервировании. Куриные яйца составляют 20% суточной потребности в D3. Перепелиные яйца, гусей и уток содержат лишь минимальное количество биологически активного вещества.

Говядина, почки ягненка и печень являются хорошими источниками холекальциферола. При ежедневном потреблении в достаточных количествах молочных продуктов поддерживается концентрация D3.

Холекальциферол — это жирорастворимое вещество, которое хорошо усваивается вместе с липидами. Для получения максимального количества холекальциферола в блюда добавляют овощи или сливочное масло, сметану, орехи и семена.

Суточная норма приема Витамина D3

Потребность в витамине D3 зависит от многих факторов: региона проживания, возраста, наличия физической нагрузки. Но ученые вывели усредненный показатель ежедневной потребности в холекальцифероле. Он приведен в таблице.

Возраст

Суточная норма

От 0 до 12 месяцев

От 1 года до 13 лет

От 14 до 18 лет

От 19 до 70 лет

В случае витамина D3 1 МЕ равняется 0,25 мкг.

Для чего нужен витамин D3?

Изучив 3 важных свойства холекальциферола, мы поймем, почему организму необходим витамин D3. Препарат выполняет следующие функции:

  • Контролирует усвояемость микроэлементов кальция, фосфора и магния, которые поддерживают здоровье костей.
  • Стимулирует обменные процессы. Ускоряет всасывание минералов в кишечнике.
  • Показывает свойства гормона — нормализует обмен углеводов.
  • Улучшает настроение, снимает беспокойство, психоневрологические расстройства, депрессию, устраняет бессонницу.

Если допустимая норма кальция в плазме крови падает на 1%, дегенеративные изменения происходят в тканях:

  • возбудимость нервных волокон подавлена;
  • мышечные рефлексы подавлены;
  • транспорт микроэлементов в клетке ослаблен;
  • активация фермента уменьшается;
  • наблюдается гормональный дисбаланс;
  • метаболизм идет не так.

При недостатке D3 уменьшается:

  • образование клеток и костных структур;
  • функционирование иммунной системы;
  • выполнять возбуждающие импульсы по нервным пучкам и мышцам;
  • производительность мышц;
  • метаболизм
  • метаболизм в клетках кожи;
  • функционирование сердечной мышцы.

Витамин D3 контролирует рост, деление и дифференцировку клеток. Холекальциферол является ключевым фактором, который предотвращает образование раковых опухолей. Вещество регулирует синтез холестерина. Холекальциферол предотвращает развитие атеросклероза. Предотвращает образование отложений холестерина на стенках сосудов.

Воздействие на системы организма

Костно-мышечная система. Холекальциферол укрепляет кости и мышечные ткани, связки. Участвует в кроветворении. У взрослых при недостатке холекальциферола кости ослабевают, развивается остеопороз и развивается рахит у детей.

Нервная система. Холекальциферол активирует восстановление нервной ткани. Состояние нейронов влияет на сократимость мышц. Здоровые нервные волокна передают нервные импульсы правильно и быстро, контролируя рефлекторные реакции.

Читайте также:  До какого возраста ребенок ест ночью и как его отучить от ночного кормления

Механизмы защиты. Холекальциферол стимулирует рост иммунных клеток, которые защищают организм от вторжения вирусов, бактерий, грибков и аллергенов. Сильный иммунитет останавливает развитие инфекций, раковых патологий, дерматозов, псориаза.

Эндокринная система. Преимущества витамина D3 в том, что он контролирует баланс углеводов. Вещество повышает восприимчивость к инсулину, нормализует концентрацию сахара в крови и предотвращает развитие диабета.

Витамин D3 для женщин

Витамин D3 полезен для женского организма в следующих случаях:

  • Избыточный уровень сахара в крови увеличивает выработку эстрогена. При высоких концентрациях гормона нарушается овуляция, развивается бесплодие, развивается ранняя менопауза.
  • Холекальциферол необходим для нормализации обменных процессов, сжигания жиров и снижения веса, улучшает работу сердца, сосудов и кроветворных органов.
  • Продукты и лекарства с D3 используются для патологий щитовидной железы. Вещество повышает концентрацию кальция и фосфора в тканях.
  • Витамин D3 предотвращает развитие остеопороза. Это главная причина – зачем он женщинам при менопаузе. Вещество укрепляет костные структуры, не позволяет кальцию вымываться из органов.
  • Беременные женщины используют витаминные комплексы с D3, чтобы ребенок имел здоровые кости и не развивались осложнения из-за дефицита кальция. Не произошло аномального развития плода, уменьшения опасности выкидыша.
  • Холекальциферол укрепляет иммунитет, борется с инфекциями. Вещество не допускает возникновения гинекологических патологий, приводящих к нарушениям в менструационных циклах, сексуальным нарушениям и бесплодию.

Витамин D3 для мужчин

Холекальциферол снижает активность эстрогена, женского гормона в мужском организме. Вещество вместе с кальцием освобождает тестостерон от взаимодействия с костными клетками. В результате мужской гормон проявляет основную функцию — он поддерживает функционирование половых органов в нормальном состоянии.

Витамин для детей

Роль витамина D3 для детей трудно переоценить. Вещество влияет на многие функции организма ребенка:

  • формирует и укрепляет скелет;
  • защищает зубы;
  • предотвращает и лечит рахит, гипокальциемию;
  • повышает усвояемость кальция;
  • не позволяет развиваться внутриутробным нарушениям.

Признаки недостатка витамина D3

Снижение уровня холекальциферола до критических уровней трудно обнаружить. Признаки дефицита витаминов размыты. Симптомы дефицита витамина D3 у взрослых следующие:

  • усталость;
  • боль и боли в костно-мышечных структурах;
  • слабость.

Подобные симптомы встречаются при многих патологиях. Дефицит витаминов выявляется путем изучения состава крови.

Признаки дефицита витамина D 3 у женщин включают в себя:

  • усталость;
  • бессонница;
  • ломкость костей, переломы;
  • стоматологическая патология;
  • судороги ног;
  • боль в суставах
  • повреждение кожи, волос, ногтей.

При дефиците холекальциферола развиваются осложнения:

  • остеопороз;
  • высокое кровяное давление;
  • болезнь сердца
  • опухолевые патологии;
  • сахарный диабет;
  • астма;
  • псориаз;
  • рассеянный склероз;
  • артрит.

Признаки избыточного гипервитаминоза

Холекальциферол накапливается в жировой ткани. Тело тратит часть вещества, когда это необходимо. Врач назначает препараты с витамином D3 женщинам, мужчинам и детям с симптомами гиповитаминоза.

Избыток витамина D3, а также его недостаток вредны. Избыток веществ вызывает отложение солей кальция в организме. Кальцификации оседают на стенках кровеносных сосудов, закупоривают артерии. Засоряются разрывы в области сердца, почек, легких.

Передозировка витамина D3 у ребенка и взрослого человека определяется следующими проявлениями:

расстройство пищеварения: тошнота, рвота, диарея, жажда, высокая температура;

  • плохое мочеиспускание;
  • воспалительные процессы в почках (кровь и белковые включения);
  • подорванный иммунитет;
  • постоянные простуды;
  • синеватый оттенок кожи;
  • учащение пульса;
  • гипертония
  • увеличенная печень;
  • высокая концентрация кальция, пониженное количество фосфора в крови.

Вред Витамина D3

На вопрос, может ли быть аллергия на витамины D3 и D2, врачи отвечают утвердительно. Эргокальциферол более токсичен, чем холекальциферол. Аллергическая реакция на D2 развивается чаще, чем на D3.

Неконтролируемое применение лекарств приводит к развитию побочных эффектов:

  • гиперкальциемия, гиперкальциурия;
  • потеря аппетита;
  • полиурия;
  • запор
  • головные боли;
  • миалгия, артралгия;
  • гипертония
  • дисфункция почек;
  • обострение туберкулеза.

Препараты, содержащие высокие дозы D3, вызывают острую и хроническую интоксикацию организма. При D-гипервитаминозе происходит патологическая деминерализация костной ткани, отложения солей кальция образуются в кишечнике, кровообращении, почках и других органах. Функционирование пораженных органов нарушено. У детей наблюдается задержка роста.

Когда возникают побочные эффекты, прием лекарств с D3 прекращают. Пациентам рекомендуется:

  • придерживаться диеты (ограничить потребление продуктов, содержащих кальций);
  • настроить режим потребления воды (выпивать до 2 литров в день);
  • принимать кортикостероиды;

Используют витаминно-минеральные комплексы: альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, тиамин.

При тяжелых отравлениях физиологический раствор, Фуросемид и электролиты вводятся внутривенно. В крайних случаях проводится гемодиализ.

В нашей стране витамин D3 вырабатывается в организме в малых количествах из-за слабого солнечного воздействия. Пища не позволяет поддерживать концентрацию холекальциферола на должном уровне. Недостаток вещества компенсируется приемом витаминно-минеральных комплексов. Лекарства используются по назначению врача.

ЭРГОСТЕРИН

ЭРГОСТЕРИН (синоним эргостерол) — полициклический спирт из группы стеринов, содержащий две сопряженные двойные связи в кольце В и одну двойную связь в боковой цепи:

Эргостерин является провитамином эргокальциферола, одного из витаминов группы D (см. Кальциферолы).

Впервые эргостерин был выделен из спорыньи. Он широко распространен в плесенях, грибках и особенно в дрожжах, встречается в некоторых водорослях и растениях. В животных организмах и микробах эргостерин не обнаружен, при поступлении с растительной пищей в желудочно-кишечном тракте человека и животных этот полициклический спирт не всасывается.

Эргостерин (C28H43OH) представляет собой белое кристаллическое вещество, не растворимое в воде и растворимое в спирте, эфире, хлороформе и других органических растворителях. Кристаллизуется в виде моногидрата, t°пл 165°, [α]D = —129° (в хлороформе). Для эргостерина характерен спектр поглощения с максимумами при 262, 271, 282 и 293,5 нм. Подобно другим стеринам (см.), содержащим 3β-гидроксильную группу, эргостерин осаждается дигитонином. Являясь более насыщенным по сравнению с другими стеринами, эргостерин легко окисляется под действием кислорода воздуха, особенно на свету, дает положительные реакции Либерманна — Бурхарда (см. Абелля метод), Чугаева (см. Стерины) и др.

Читайте также:  Пимафуцин цена в Москве от 215 руб, купить Пимафуцин, отзывы и инструкция по применению

Эргостерин легко образует комплексы с полиеновыми антибиотиками (см.). Считают, что механизм действия этих антибиотиков на грибки и дрожжи связан с образованием в клеточной мембране комплекса эргостерин — полиен, приводящего к нарушению проницаемости клеточной мембраны (см. Мембраны биологические) и потере клеткой жизненно важных катионов, коферментов (см.) и метаболитов.

Под действием УФ-лучей (270— 300 нм) происходит фотоизомеризация эргостерина, представляющая собой сложный многоступенчатый процесс, сопровождающийся образованием ряда продуктов, в том числе витамина D2 (эргокальциферола). При облучении эргостерина УФ-светом большое значение имеет фактор времени: длительное облучение эргостерина приводит к образованию токсистерина и супрастеринов I и II — токсических продуктов, не обладающих свойствами витаминов. Превращение эргостерина в витамин D2 может быть вызвано ионизирующим излучением, токами высокой частоты и другими видами энергии. Промышленное значение Э. определяется возможностью получения из него витамина D2. Обычным сырьем для этого служат пекарские дрожжи, содержащие до 2% эргостерина (в пересчете на сухой вес).

Библиогр.: Физер Л. и Физер М. Стероиды, пер. с англ., М., 1964; Хефтман Э. М. Биохимия стероидов, пер. с англ., М., 1972; Шнайдман Л. О., Производство витаминов, М., 1973; Яхимович Р. И. Химия витаминов Д, Киев, 1978.

Эргостерол в организме человека

После создания в XX веке теоретически обоснованной избирательной антимикробной химиотерапии, сейчас, на рубеже нового столетия, становится ясно, что борьба с инфекционными заболеваниями оказывается в целом более сложной, чем коррекция фармакопрепаратами нарушений гомеостаза. Речь идет о распространении резистентности к препаратам ранее чувствительных к ним родов и видов микроорганизмов.

Возникают проблемы и другого рода — обусловленные общими сдвигами в микробных биоценозах организма человека. Хорошо известно, что сами успехи антибактериальной химиотерапии ведут к заполнению формирующихся экологических ниш оппортунистическими грибами, которые теряют при этом свою условную безобидность.

В настоящее время достаточно ясно, что для ближайших десятилетий будет характерно возрастание числа больных с ослабленным иммунным статусом. Иммунодефицит является следствием не только отрицательных явлений в жизни современного общества — от распространения ВИЧ-инфекции до общего роста стрессовых ситуаций, но обусловлен возрастающими возможностями медицины — все более широким использованием цитостатиков и иммунодепрессантов. Грибковым инфекциям благоприятствуют инвазивные, хирургические, инструментальные вмешательства, обследование больных, внедрение в медицину новых материалов и конструкций для протезирования и т.п.

Основным и наиболее частым «оппортунистическим патогеном» по-прежнему признается Candida albicans , хотя все больше привлекают внимание и другие виды этого рода [1]. Остаются проблемой такие опасные и тяжелопротекающие инфекции, как системный аспергиллез , криптококковый менингит, диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и др. Недавно, установлено, что ведущей, наиболее частой причиной смерти при ВИЧ-инфекции является низший эукариот — Pneumocystis carinii , относящийся к грибам [2]. Это открытие осложняет задачи антифунгальной химиотерапии, так как ряд известных препаратов заранее оказываются неприменимыми: у P.carinii вместо характерного для грибов эргостерола в клеточной мембране находится свойственный животным клеткам холестерол.

Полиены

С понятием «золотой стандарт» не совсем совместима токсичность амфотерицина В, ограничивающая его системное применение (нефротоксичность, возможные дисфункции нервной системы и другие побочные явления). В связи с этим предпринимались и продолжают предприниматься попытки модификаций его структуры (метамфоцин и некоторые другие производные). Широкую известность получили подходы к снижению токсичности и улучшению фармакокинетики амфотерицина В с фармацевтических позиций. Получены его липосомальные препараты, препараты типа «амфотерицин В + липидные комплексы», препараты в виде «коллоидных дисперсий». К числу их достоинств относятся меньшая токсичность, пролонгированная фармакокинетика, лучшая доставка антибиотика внутрь животной клетки — к местам локализации инфекционного агента. Детергенты как диспергирующие агенты повышают избирательное действие антибиотика на грибы, снижая токсичность для животных клеток (пример — дезоксихолат, используемый в препарате «Фунгизон»).

Несмотря на то, что липосомальные формы амфотерицина В дороги, вводятся при лечении системных микозов только внутривенно, интерес к ним по-прежнему высок.

Следует отметить еще один подход к совершенствованию препаратов амфотерицина В: пытаться за счет подбора определенных композиций снижать концентрацию индуцируемых им свободных радикалов в животных тканях или повышать чувствительность к ним клеток грибов.

Антифунгальные агенты, нарушающие биосинтез эргостерола

Эргостерол в клетках грибов обязателен для пролиферации. Его исчезновение может быть причиной немедленной остановки роста. Кроме того, эргостерол в цитоплазматической мембране гриба подобно холестеролу в мембране клеток у млекопитающих контролирует текучесть и целостность мембраны и ее биологические функции.

Биосинтез эргостерола можно разделить на 4 стадии: 1) образование мевалоновой кислоты, 2) полимеризация мевалоновой кислоты в сквален, 3) циклизация сквалена в ланостерол, 4) модификация ланостерола, ведущая к эргостеролу [4]. Стадии дифференцируются на отдельные ферментативные реакции, катализируются ферментами, которые могут быть мишенями антифунгальных веществ.

Читайте также:  Каннабиноиды - Топ 10 и каковы их эффекты - Cannadorra

Ферменты первой стадии локализованы в митохондриях, второй — главным образом в цитозоле; ферменты, включенные в третью и четвертую стадии, имеют микросомальную локализацию. Для каждой стадии биосинтеза эргостерола известны ингибиторы. Тем не менее далеко не все из них могут быть использованы в клинике.

Бета-лактон 1233А оказался эффективным и специфическим ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-синтазы — одного из ферментов первой стадии биосинтеза эргостерола. Однако плохое проникновение в клетки грибов воспрепятствовало его клиническим испытаниям. Сесквитерпены мевинолин и компактин избирательно подавляют активность 3-гидрокси-метилглутарил-СоА-редуктазы, также фермента первой стадии биосинтеза эргостерола. Ввиду плохого проникновения в клетку грибов эти ингибиторы также не имеют практической ценности. Вторая стадия биосинтеза эргостерола — конденсация «хвост к хвосту» двух молекул фарнезилпирофосфата — катализируется скваленсинтазой.

На третьей стадии сквален с участием скваленэпоксидазы и скваленциклазы превращается в ланостерол. Ряд аллиламинов ( тербинафин , нафтифин) и тиокарбаматов (толнафтат, толциклат) подавляют активность скваленэпоксидазы и проявляют антифунгальные свойства. Помимо этого аллиламины снижают in vivo соотношение ненасыщенные/насыщенные жирные кислоты.

Последняя стадия — превращение ланостерола в эргостерол сложнее предыдущих. Здесь промежуточными соединениями между ланостеролом и эргостеролом могут быть до 13 стерольных структур. Соответственно при этом обнаруживается и значительный набор ферментов, которые могут быть потенциальными мишенями для антифунгальных веществ.

Эти важнейшие до настоящего времени представители синтетических антифунгальных агентов, применяемые местно и системно, имеют широкий спектр действия, охватывающий дрожжи и нитчатые грибы [5]. Азолы ингибируют активность одного из ферментов четвертой стадии биосинтеза эргостерола, а именно цитохром Р-450 зависимой 14--деметилазы (Р45014Dm). Еще в 40-х годах были установлены антифунгальные свойства бензимидазола. Производные имидазола клотримоксазол и кетоконазол широко изучаются с конца 60-х годов. Триазолы — итраконазол и флуконазол имеют преимущество перед имидазолами вследствие лучшей фармакокинетики и меньшей токсичности.

Азолы связываются с железом гема и апопротеиновой частью Р45014Dm [5]. Инактивация обусловлена образованием стехиометрического комплекса и при соответствующих условиях достигает 100%.

Степень сродства азолов к мишени зависит от азотсодержащего гетероцикла и заместителя при N-1 в молекуле. Молекулярный механизм взаимодействия азолов с Р45014Dm хорошо изучен. Инактивация Р45014Dm, ведущая к подавлению биосинтеза эргостерола, обусловливает и накопление в клетке ряда 14-метилированных стеролов. К ним относятся 14--метил-эргоста- 8, 24 (28) -диен-3 , 6-диол и 24-метилендигидроланостерол, а также другие соединения. Почти одновременное «изъятие» эргостерола и накопление в мембране его предшественников и продуктов их ферментативных превращений нарушает проницаемость мембраны, влияет на активность связанных с мембраной ферментов.

Отмечается, что у обработанных азолами грибных клеток прекращается синтез ненасыщенных жирных кислот, которые частично заменяются пальмитиновой кислотой. Отмечен вторичный эффект азолов на Mg ++ , Na + , K + -АТФазу, цитохромоксидазу и цитохром С пероксидазу (следствие подавления биосинтеза эргостерола).

В последние годы среди разных видов Candida все чаще выявляется резистентность к азолам. Особенно это характерно для C.albicans. Причинами резистентности являются снижение проницаемости клеточной мембраны, наличие в ней системы активного выброса, или же суперпродукция мишени — Р45014Dm. Резистентность, ассоциированная с транспортом в клетку, может быть неодинакова для различных азолов: так, резистентность к флуконазолу не означает резистентности к итраконазолу.

Среди находящихся на стадии клинического изучения азолов наиболее интересным представляется вориконазол (vorikonazol), эффективный против Aspergillus spp. и других нитчатых грибов [2]. Он эффективен также против флуконазолорезистентных видов Candida, включая C.krusei и C.tropicalis . Предклинические испытания проходят антифунгальные азолы Tak 187, SSY 726 и Sch 56592. Последний активен против дрожжей, нитчатых грибов и диморфных грибов, таких как Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Антифунгальными свойствами обладают и другие ингибиторы ферментов четвертой стадии биосинтеза эргостерола — азастеролы и морфолины . Так, 15-азастерол (антибиотик А 28522В) подавляет активность 14 редуктазы; 23-азастерол подавляет активность 28-метилен 24(28)редуктазы. В клинике ни один из азастеролов не применяется. Морфолины, в частности применяемый местно аморолфин, являются ингибиторами 8 — 7 -изомеразы, а также 14 -редуктазы, то есть имеют две мишени. Токсичность до сих пор описанных морфолинов исключает возможность их системного применения.

Аллиламины и тиокарбаматы

Мишенью этих синтетических структур, воздействующих на третью стадию биосинтеза эргостерола, является скваленэпоксидаза — фермент, катализирующий циклизацию сквалена, что ведет к формированию из этого предшественника ланостерола [1, 6]. В результате обрывается биосинтез эргостерола и в мембране накапливается сквален. Предполагается, что фунгицидный эффект обусловлен не только уменьшением содержания эргостерола в мембране, но и тем, что сквален повышает ее текучесть. Представитель аллиламинов тербинафин (SF 86-327) высокоэффективен против нитчатых грибов, в том числе Aspergillus fumigatus и мицелиальных форм дрожжей. Тербинафином (ламизил) успешно лечат поверхностные микозы различной этиологии [2].

Сходным спектром антифунгального действия обладает представитель тиокарбаматов — толнафтат.

Следует отметить важный факт, что скваленэпоксидаза клеток млекопитающих не чувствительна ни к аллиламинам, ни к тиокарбаматам. Этим подчеркивается избирательность их действия на клетки грибов.

Ссылка на основную публикацию
Статьи — Косметика PREMIUM
Посоетуйте, пожалуйста, косметику для зрелой кожи (после 30). Никак не могу подобрать. Уже пробовала много чего: Виши, Шанель, Гарнье, Мирру,...
Средства от паразитов в кишечнике очистить в домашних условиях
Лекарство от глистов для человека: лучшие препараты 22.09.2018 Симптомы и признаки глистов у человека Как и любое серьезное заболевание, вызывающее...
Средства от поноса какие лекарства помогут остановить понос
Чем лечить понос у детей и взрослых Могилевский городской исполнительный комитет Диарея: симптомы, причины и лечение Причины диареи могут быть...
Статья по теме Голос как профессиональный инструмент
ГОЛОС В НЕВЕРБАЛЬНЫХ КОММУНИКАЦИЯХ Различают следующие характеристики человеческого голоса: скорость речи, громкость, артикуляция, высота голоса, режим или чтение речи [19,...
Adblock detector